Síndromes progeroides atípicos. En todos los casos, la lipodistrofia está presente, aunque en diversos grados, desde formas generalizadas a formas parciales que afectan sólo a las extremos distales de los miembros. Las características clínicas de estos trastornos en algunos casos coinciden con otras entidades relacionadas con variantes en LMNA, como HGPS, LDPF2, MAD, distrofia muscular de Emery-Dreiffus o miocardiopatía dilatada familiar, lo que sugiere que las entidades clínicas independientes son en realidad diferentes formas Algunas variantes “missense” en heterocigosis y, generalmente de novo, en el gen LMNA dan lugar a otros subtipos de envejecimiento prematuro diferentes al HGPS clásico: son los denominados de presentación del mismo trastorno, modulado por factores desconocidos (endógenos y/o exógenos). Además, la misma variante puede causar diferentes características clínicas.
Por los tanto, los síndromes progeroides atípicos (APS) constituyen un pequeño conjunto de trastornos debidos a variantes de sentido erróneo heterocigóticas en el gen LMNA, con un comienzo ligeramente retrasado de manifestaciones clínicas cuando se comparan con HGPS y MAD (Fig. 20) [Garg 2009, Guillín-Amarelle 2015]. Del mismo modo, los pacientes parecen vivir más tiempo, incluso más de 50 años [Motegi 2014].
Clínicamente son marcadamente heterogéneos, pero comparten varias características comunes con el resto de síndromes de envejecimiento prematuro, como el encanecimiento del cabello, sordera neurosensorial en algunos casos, piel esclerótica (Fig. 21) con lesiones leucomelanodérmicas (Fig. 22), rigidez articular, alopecia (a veces leve o ausente), mandíbula pequeña, implantación anormal de los dientes con apiñamiento, paladar ojival o nariz picuda [Csoka 2004, Doubaj 2012]. Sin embargo, a diferencia de los pacientes con MAD o HGPS, en APS la acroosteólisis está ausente o es leve, afectando sólo a las falanges distales, y lo mismo puede decirse de la hipoplasia clavicular [Garg 2009]. Curiosamente, a pesar de que los ciclos menstruales son normales, las mamas hipoplásicas son comunes en las mujeres con APS. El fallo ovárico prematuro ha sido reportado sólo en unos pocos casos [Garg 2009].
A nivel cardiovascular son frecuentes las anomalías graves en las válvulas cardíacas, que incluyen la insuficiencia mitral, aórtica y, a veces, tricúspide, así como la estenosis aórtica. Los pacientes pueden tener que someterse a un trasplante cardíaco debido a una miocardiopatía dilatada [Hussain 2018]. En cuanto al tipo de lipodistrofia en APS, ésta puede ser generalizada (con o sin exceso de grasa visceral) o parcial, y estar acompañada de diabetes, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática con hepatomegalia. Por lo general, las alteraciones metabólicas son peores que las observadas en HGPS o MAD y, llamativamente, la acantosis nigricans está ausente [Csoka 2004, Mory 2008].
Recientemente se ha informado de un síndrome de envejecimiento prematuro asociado a variantes en el codón 55 (exón 1) en el gen LMNA [Soria-Valles 2016]. El cuadro clínico de esta progeria neonatal atípica asociada a LMNA, reportada en tres niños, recapitula el de los de pacientes con HGPS y MAD. Sin embargo, los síntomas aparecen temprano en la vida, la lipodistrofia puede ser generalizada o parcial, y el pronóstico es pobre en relación con las apneas obstructivas asociadas con la retrognatia y el accidente cerebrovascular
Por último, la miocardiopatía dilatada con hipogonadismo hipergonadotrópico es una forma atípica de inicio tardío de HGPS debido a variantes “missense” en el gen LMNA (A57P y L59R) (MIM: #212112) [McPherson 2009]. Se caracteriza por la presencia de miocardiopatía dilatada, insuficiencia ovárica temprana, lipodistrofia generalizada asociada con resistencia a la insulina y cambios progresivos faciales y esqueléticos (hipo- plasia clavicular, baja densidad ósea). A diferencia de la forma clásica, los pacientes no sufren de acroosteólisis distal, alopecia, falla grave de crecimiento y aterosclerosis marcada. En este caso, la discapacidad intelectual puede estar presente (9-25%).