Líneas de investigación del instituto de investigación del hospital universitario la Paz (IDIPAZ)

AELIP APOYA ECONOMICAMENTE ESTA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN CON 33.600€ ANUALES 

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN DEL INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ (IDIPAZ)

Introducción

El grupo que dirige la Dra. Margarita López Trascasa trabaja en el sistema del complemento desde los años 80 en que inició su actividad en la Unidad de Inmunología del Hospital Universitario La Paz (Madrid). Desde su incorporación el grupo ha desarrollado tecnología, ensayos inmunoquímicos y funcionales para el despistaje y caracterización de deficiencias y trastornos asociados con enfermedades mediadas por el sistema del complemento, como son el angioedema hereditario y/o adquirido, síndrome hemolítico urémico atípico, nefropatía C3 y defectos primarios del sistema, y más recientemente, las lipodistrofias adquiridas. El grupo está integrado en el Instituto de Investigación del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ, https://www.idipaz.es/PaginaDinamica.aspx?IdPag=161&Lang=ES), el cual ha sido reconocido como el tercer mejor centro de investigación del país vinculado a hospitales, y el primero en la Comunidad de Madrid.

Desde 2008, el grupo es miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), un consorcio público establecido por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), cuyo objetivo es favorecer la colaboración y la cooperación entre grupos de investigación biomédica y clínica, en el que se hace especial hincapié en los aspectos de la investigación genética, molecular, bioquímica y celular de las enfermedades raras, genéticas o adquiridas.

Es un laboratorio clínico multidisciplinar muy dinámico con intensa actividad investigadora y traslacional, con interacciones con muchos facultativos provenientes de especialidades diversas. En los últimos años el grupo ha iniciado una nueva línea de investigación dirigida hacia el estudio de los mecanismos inmunopatológicos en lipodistrofias de tipo adquirido. Esta línea de trabajo la dirige el investigador Fernando Corvillo Rodríguez, Doctor en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid. El grupo ha colaborado en proyectos divulgativos a nivel nacional sobre lipodistrofias, e incluso se ha liderado la organización de la Jornada del Día Mundial de las Lipodistrofias, celebrada en el Hospital Universitario La Paz (Madrid). Además, la Dra. Margarita López Trascasa y el Dr. Fernando Corvillo son miembros del Comité de Expertos de la Asociación Internacional de Familiares y Afectados de Lipodistrofias (AELIP). Por último, el grupo es miembro del European Consortium of Lipodystrophies (ECLip, https://www.eclip-web.org/groups/spain/idipaz/).

El grupo está constituido en la actualidad por los siguientes miembros:

– Margarita López Trascasa (Investigadora «Ad honorem» en IdiPAZ, y Profesora de la Facultad de Medicina de la Universidad Aútonoma de Madrid).

– Pilar Sánchez Corral Gómez (Investigadora Senior Miguel Servet-I2).

– Fernando Corvillo Rodríguez (Investigador postdoctoral y responsable de la línea de lipodistrofias).

– Pilar Nozal Aranda (Facultativo Especialista en Inmunología, Hospital Universitario La Paz).

– Alberto López Lera (Investigador postdoctoral, contratado CIBERER).

– Laura González Sánchez (Investigadora postdoctoral, contratada CIBERER).

 

Fotografía grupo IdiPAZ

Fotografía grupo IdiPAZ (de izquieda a derecha: Fernando Corvillo Rodríguez, Alberto López Lera, Pilar Nozal y Margarita López Trascasa).

  1. Análisis, detección y caracterización de autoanticuerpos frente al tejido adiposo en pacientes con la lipodistrofia generalizada adquirida (síndrome de Lawrence).

La lipodistrofia generalizada adquirida (AGL, de sus siglas en inglés Acquired Generalized Lipodystrophy), o síndrome de Lawrence, es un trastorno ultra raro caracterizado por la pérdida de grasa en todo el cuerpo. Es una enfermedad que afecta más a mujeres que a hombres (ratio 3:1) y suele producirse durante la infancia o la adolescencia. Estos pacientes tienen una mayor predisposición a sufrir complicaciones metabólicas graves como la resistencia a la insulina o diabetes mellitus, hipertrigliceridemia grave, esteatosis hepática no alcohólica e hipoleptinemia. Se han establecido tres variantes siguiendo criterios clínicos: AGL tipo 1, asociada a inflamación del panículo adiposo (paniculitis) con o sin autoinmunidad; AGL tipo 2, autoinmune; y AGL tipo 3, idiopática. El diagnóstico de AGL se basa en la historia clínica, la composición y distribución de la grasa corporal, la presencia de autoinmunidad y la ausencia de antecedentes familiares. Así pues, la existencia de biomarcadores específicos de la AGL sería útil para un diagnóstico fiable y precoz, y podría reducir la necesidad de realizar pruebas genéticas innecesarias, y conocer mejor el mecanismo patogénico.

La etiopatogenia de la AGL sigue sin resolverse, pero su frecuente asociación con trastornos autoinmunes sugiere que la destrucción de los adipocitos debe ser por un mecanismo autoinmune. Esta hipótesis se sustenta, en parte, debido a que nuestro grupo ha identificado un nuevo autoanticuerpo exclusivo de pacientes con AGL y que va dirigido frente a la proteína Perilipina 1 (PLIN1) (Corvillo et al., 2018, Front Immunol), uno de los componentes principales de la gota lipídica en los adipocitos y que juega un papel clave en el proceso catabólico de lípidos complejos, denominado lipolisis. Los resultados obtenidos en ensayos funcionales en adipocitos demostraron que los anticuerpos anti-PLIN1 eran capaces de alterar la regulación de la lipolisis basal, promoviendo así el aumento significativo de las tasas de lipolisis y el vaciamiento de lípidos del tejido adiposo.

Fernando Corvillo recogiendo el premio en la categoría “Investigación”, otorgado por AELIP durante el V Simposium Internacional de Lipodistrofias (2017)

 

Participación en el X Simposium Internacional de Lipodistrofias (2022)

Con el fin de profundizar en el conocimiento de los anticuerpos frente a PLIN1, tras analizar una cohorte de 40 pacientes con AGL, demostramos que la prevalencia de estos anticuerpos era del 50% (Corvillo et al., 2022, Diabetes). De los pacientes con autoanticuerpos, la mitad pertenecieron a la variante autoinmune y la otra mitad a la variante paniculitis. Los autoanticuerpos no se encontraron en controles sanos ni en otras lipodistrofias adquiridas. Para analizar la validez clínica de estos autoanticuerpos se compararon parámetros físicos, demográficos y de laboratorio. Los pacientes con autoanticuerpos anti-PLIN1 eran significativamente más jóvenes y tenían un menor porcentaje de grasa corporal que los que no los presentaban. Aunque las alteraciones metabólicas eran comunes en ambos grupos, la función hepática estaba más alterada en los pacientes con anti-PLIN1. Además, estos autoanticuerpos se asociaron con un peor control glucídico y lipídico. Todos estos resultados demuestran que los autoanticuerpos frente a PLIN1 son un buen biomarcador para el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad.

Nuestro grupo tiene como objetivos prioritarios continuar estudiando y caracterizando los anticuerpos anti-PLIN1, así como identificar nuevos autoanticuerpos en aquellos pacientes negativos para anti-PLIN1, los cuales suponen el 50% de los casos.

  1. Estudio del sistema del complemento y su relación con la destrucción del tejido adiposo en pacientes con lipodistrofia parcial adquirida (síndrome de Barraquer-Simons).

El síndrome de Barraquer-Simons (BSS) es una forma rara de lipodistrofia infantil, de progresión lenta, caracterizada por la pérdida gradual de tejido adiposo de la parte superior del cuerpo, que contrasta con la hipertrofia del tejido adiposo en la mitad inferior del organismo, especialmente en mujeres. Afecta con mayor frecuencia a las mujeres en una proporción de 4 a 1, y aparece preferentemente entre los 5 y los 15 años de edad, sin mostrar predilección por ninguna etnia y sin historia familiar. Aunque existe un mayor riesgo de resistencia a la insulina y de complicaciones metabólicas, éstas se observan con menor frecuencia que en otros tipos de lipodistrofia.

Se trata de una enfermedad de etiología desconocida, aunque se han propuesto diferentes teorías para explicar su origen, tales como mecanismos autoinmunes y alteraciones del sistema del complemento. Según los estudios publicados, un 70-80% de los pacientes cursan la enfermedad con una disminución de los niveles séricos del componente C3 del sistema del complemento, principalmente debido a la presencia del factor nefrítico C3 (C3NeF). C3NeF es un autoanticuerpo con la capacidad de estabilizar el complejo enzimático C3 convertasa (C3bBb) de la vía alternativa (VA) del complemento, provocando su activación descontrolada. En un interesante estudio, Mathieson y colaboradores demostraron que C3NeF podía inducir in vitro la lisis de adipocitos mediada por el complemento, y sugirieron que esto podría ser la causa de la pérdida de tejido adiposo en BSS. Sin embargo, en situaciones fisiológicas existe una relación beneficiosa entre el sistema del complemento y el tejido adiposo. Los adipocitos son la principal fuente de síntesis y secreción de una serínproteasa llamada adipsina o factor D, que se considera un factor limitante clave para la activación de la VA. Además, los adipocitos también sintetizan otros componentes de la VA, como C3, factor B y reguladores del complemento, lo que apoya que la activación del complemento en el tejido adiposo es necesaria para la síntesis de los triglicéridos y la diferenciación de los adipocitos.

El Dr. Fernando Corvillo participando en el X Simposium Internacional de Lipodistrofias (2022)

La Dra. López Trascasa participando en el V Simposium Internacional de Lipodistrofias (2017)

Recientemente, nuestro grupo ha publicado un trabajo donde se demuestra que además de C3NeF, presente en el 70% de los pacientes con BSS, existen autoanticuerpos frente a otras proteínas de la VA ya descritos en otras patologías asociadas a alteraciones del complemento (Corvillo et al., 2020, Orphanet J Rare Dis). Además hemos mostrado la primera evidencia de que componentes de la activación del sistema del complemento (C3, C5a y C5b-9) están presentes en áreas atrofiadas del tejido adiposo (Corvillo et al., 2020, J Dermatol); y que el factor D se encuentra significativamente elevado en el plasma de pacientes con BSS (Corvillo et al., 2021, Int J Mol Sci). Todo esto sugiere que la activación descontrolada del sistema del complemento podría ser la causa de la destrucción del tejido adiposo en estos pacientes. Sin embargo, C3NeF se ha encontrado en otras patologías donde los pacientes no desarrollan la lipodistrofia, lo que implica que C3NeF no puede ser la causa de BSS por sí solo. Con todo, creemos que es posible que los pacientes con BSS tengan una hiperactivación basal del sistema del complemento que justifique, en conjunción con la aparición de C3NeF, la destrucción de tejido adiposo. Por ello, el grupo tiene como objetivo prioritario descifrar el mecanismo por el cual el sistema del complemento daña el tejido adiposo. Creemos que los resultados obtenidos serán de gran utilidad para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.

Producción científica (relacionada directamente con la línea de lipodistrofias)

  • Publicaciones indexadas/Meeting abstracts

Corvillo F, Brent A, López-Lera A, Ceccarini G, Magno S, Santini F, Araújo-Vilar D, Brown RJ, Nozal P, López-Trascasa M. Characterization and clinical association of autoantibodies against Perilipin 1 in patients with acquired generalized lipodystrophy. Diabetes. 2023 Jan 1;72(1):71-84. doi: 10.2337/db21-1086. IF: 9.305. Q1 (13/146).

Corvillo F, González-Sánchez L, López-Lera A, Arjona E, Ceccarini G, Santini F, Araújo-Vilar D, Brown RJ, Villarroya J, Villarroya F, Rodríguez de Córdoba S, Caballero T, Nozal P, López-Trascasa M. Complement Factor D (adipsin) Levels Are Elevated in Acquired Partial Lipodystrophy (Barraquer-Simons syndrome). Int J Mol Sci. 2021 Jun 21;22(12):6608. doi: 10.3390/ijms22126608. IF: 5.923; Q1 (67/295).

Corvillo F; Nozal, P; López-Lera, A; De Miguel, MP; Piñero-Fernández, JA; De Lucas, R; García-Concepción, MD; Beato, MJ; Araújo-Vilar, D; López-Trascasa, M. Evidence of ongoing complement system activation on adipose tissue from an 11-year-old girl with Barraquer-Simons syndrome. J Dermatol. 2020 Sep 5. doi: 10.1111/1346-8138.15570. IF: 4.005; Q2 (18/68).

Corvillo F; Ceccarini, G; Nozal, P; Magno, S; Pelosini, C; Garrido, S; López-Lera, A; Moraru, M; Vilches, C; Fornaciari, S; Gabriellini, S; Santini, F; Araújo-Vilar, D; López-Trascasa, M. Immunological Features of Patients Affected by Barraquer-Simons Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2020; 15:9. doi: 10.1186/s13023-019-1292-1. IF: 4.123; Q2 (64/175).

Corvillo F; Nozal, P; Garrido, S; López-Lera, A; Moraru, M; Vilches, C; Araújo-Vilar, D; López-Trascasa, M. Immunological features in patients with Barraquer-Simons syndrome. Mol Immunol. 2019. Meeting AbstractIF: 3.641; Q2 (75/159).

Corvillo F and Akinci B. An overview of lipodystrophy and the role of the complement system. Mol Immunol. 2019; 112:223-232. doi: 10.1016/j.molimm.2019.05.011. IF: 3.641; Q2 (75/159).

Corvillo, F; Okrój, M; Nozal, P; Melgosa, M; Sánchez-Corral, P; López-Trascasa, M. Nephritic factors: an overview of classification, diagnostic tools and clinical associations. Front Immunol. 2019; 10:886. doi: 10.3389/fimmu.2019.00886. IF: 5.085; Q1 (39/159).

López-Lera, A; Corvillo, F; Nozal, P; Regueiro, JR; Sánchez-Corral, P; López-Trascasa, M. Complement as a diagnostic tool in immunopathology. Semin Cell Dev Biol. 2019; 85:86-97. doi: 10.1016/j.semcdb.2017.12.017. IF: 6.691; Q1 (42/195).

Corvillo, F; Aparicio, V; López-Lera, A; Garrido, S; Araújo-Vilar, D; de Miguel, MP; López-Trascasa, M. Autoantibodies against perilipin 1 as a cause of acquired generalized lipodystrophy. Front Immunol. 2018; 9:2142. doi: 10.3389/fimmu.2018.02142. IF: 4.716; Q2 (44/158).

Corvillo, F & López-Trascasa, M. Acquired partial lipodystrophy and C3 Glomerulopathy: complement system dysregulation as a commom mechanism. Nefrologia. 2018; 38(3):258-66. doi: 10.1016/j.nefro.2017.10.002. IF: 1.439; Q4 (61/80).

Corvillo, F; Aparicio, V; Garrido, S; de Miguel, MP; Lopez-Trascasa, M. Complement profile and autoantibodies against adipocytes on acquired lipodystrophies. Mol Immunol. 2017; 89:120-120. Meeting AbstractIF: 3.188; Q2 (77/155).

Blom, AM; Corvillo, F; Magda, M; Stasilojc, G; Nozal, P; Pérez-Valdivia, MÁ; Cabello-Chaves, V; Rodríguez de Córdoba, S; López-Trascasa, M; Okrój, M. Testing the activity of complement convertases in serum/plasma for diagnosis of C4NeF-mediated C3 glomerulonephritis. J Clin Immunol. 2016; 36(5):517-27. doi: 10.1007/s10875-016-0290-5. IF: 3.253; Q2 (65/151).

Corvillo, F; Bravo García-Morato, M; Nozal, P; Garrido, S; Tortajada, A; Rodríguez de Córdoba, S; López-Trascasa, M. Serum properdin consumption as a biomarker of C5 convertase dysregulation in C3 glomerulopathy. Clin Exp Immunol. 2016; 184(1):118-25. doi: 10.1111/cei.12754. IF: 3.410; Q2 (61/151).

  • Capítulos de libro

Fernando Corvillo. Título: La Lipodistrofia Parcial Adquirida: mecanismos inmunológicos y búsqueda de genes causales. En: VIII Congreso Nacional de Enfermedades Raras, III Simposium Internacional de Lipodistrofias, I Simposium Internacional de Familiares y Afectados de Ehler Danlos, I Encuentro de Familiares y Afectados de Nemalínica (ISBN 9788416534791). 2015, páginas 87-89.

Principales actividades de divulgación de los resultados de la investigación

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Exploring the pathophysiology of acquired lipodystrophies.

CONGRESO: X International Simposium of Lipodystrophies.

LUGAR DE CELEBRACIÓN: Santiago de Compostela, España. FECHA: 18-19 de noviembre de 2022

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación póster.

TÍTULO: Characterization and clinical association of autoantibodies against Perilipin 1 in patients with acquired generalized lipodystrophy.

CONGRESO: 43 Congreso de la Sociedad Española de Inmunología

LUGAR DE CELEBRACIÓN: León, España. FECHA: 21-27 de septiembre de 2022

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Characterization and clinical association of autoantibodies against Perilipin 1 in patients with acquired generalized lipodystrophy (ONLINE).

CONGRESO: XV Reunión Anual CIBERER

FECHA: 26-27 de mayo de 2022

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Unraveling the pathogenic mechanism of autoantibodies against Perilipin-1 in patients with acquired generalized lipodystrophy

CONGRESO: IX International Symposium on Lipodystrophies (ONLINE)

FECHA: 21-22 de octubre de 2021

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Pathogenic mechanisms of Acquired Lipodystrophies: a dangerous trip from the immune system to adipose tissue

CONGRESO: VIII International Symposium on Lipodystrophies (ONLINE)

FECHA: 29-30 de octubre de 2020

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Detection and characterization of autoantibodies against Perilipin 1 in patients with generalized acquired lipodystrophy (Lawrence syndrome)

CONGRESO: European Consortium of Lipodystrophies (ECLip)

LUGAR DE CELEBRACION: Burgos, España. FECHA: 4-5 de octubre de 2019

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación póster.

TÍTULO: Immunological features in patients with Barraquer-Simons syndrome

CONGRESO: 17th European Meeting on Complement in Human Disease (EMCHD)

LUGAR DE CELEBRACION: Madrid, España. FECHA: 14-17 de septiembre de 2019

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Detección y caracterización de autoanticuerpos frente a Perilipina 1 en pacientes con lipodistrofia generalizada adquirida (síndrome de Lawrence).

CONGRESO: 41 Congreso de la Sociedad Española de Inmunología.

LUGAR DE CELEBRACION: Sevilla, España. FECHA: 30 de mayo de 2019

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación póster.

TÍTULO: Detección y caracterización de autoanticuerpos frente a Perilipina 1 en pacientes con lipodistrofia generalizada adquirida (síndrome de Lawrence).

CONGRESO: XII Reunión Anual CIBERER

LUGAR DE CELEBRACION: Madrid, España. FECHA: 12-14 de marzo de 2019

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Bases moleculares de las lipodistrofias adquiridas

CONGRESO: VI Simposium de Lipodistrofias

LUGAR DE CELEBRACION: Murcia, España. FECHA: 16-17 de noviembre de 2018

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación póster.

TÍTULO: Complement profile and autoantibodies against adipocytes on acquired lipodystrophies

CONGRESO: 16th European Meeting on Complement in Human Disease (EMCHD)

LUGAR DE CELEBRACION: Copenhagen, Dinamarca. FECHA: 8-12 de septiembre de 2017

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación póster.

TÍTULO: Complement abnormalities and autoantibodies against adipocytes on acquired lipodystrophies

CONGRESO: 40 Congreso de Inmunología, organizado por la Sociedad Española de Inmunología.

LUGAR DE CELEBRACION: Zaragoza, España. FECHA: 25-27 de mayo de 2017

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: Estudio de los mecanismos inmunopatológicos en las lipodistrofias adquiridas.

CONGRESO: I Jornada Día Mundial de las Lipodistrofias.

LUGAR DE CELEBRACION: Madrid, España. FECHA: 31 de marzo de 2017

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación póster.

TÍTULO: Autoantibodies against adipocytes on acquired lipodystrophies.

CONGRESO: X Reunión Anual del CIBERER

LUGAR DE CELEBRACION: Madrid, España. FECHA: 23-24 de marzo de 2017

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral

TÍTULO: Implicación del complemento en las Lipodistrofias Adquiridas.

CONGRESO: Implicaciones del Sistema del Complemento en Patología Renal. Curso de actualización.

LUGAR DE CELEBRACION: Madrid, España. FECHA: 23 de septiembre de 2016

 

TIPO DE PARTICIPACIÓN: Comunicación oral.

TÍTULO: La Lipodistrofia Parcial Adquirida: mecanismos inmunológicos y búsqueda de genes causales.

CONGRESO: VIII Congreso Nacional de Enfermedades Raras.

LUGAR DE CELEBRACION: Murcia, España. FECHA: 14-18 de octubre de 2015

Colaboraciones con otros grupos de investigación:

– Prof. David Araújo-Vilar, Unidad de Lipodistrofias (UETeM) del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela.

– Prof. Ferruccio Santini y Prof. Giovanni Ceccarini, Obesity and Lipodystrophy Center at the Endocrinology Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine,  University Hospital of Pisa (Pisa, Italia).

– Prof. Francesc Villarroya, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universitat de Barcelona (Barcelona, España).

– Dra. Rebecca J. Brown, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Institutes of Health (NIH) (Bethesda, MD, USA).

Contacto:

  • Fernando Corvillo Rodríguez (Instituto de Investigación del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Laboratorio Planta 3ª, Paseo de la Castellana 261, 28046, Madrid; fcorvillo@yahoo.es)
  • Margarita López Trascasa (Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid-IdiPAZ, C/ Arzobispo Morcillo 4, 28029, Madrid; margarita.lopez@uam.es)