El grupo del
Profesor David Araújo-Vilar presentó recientemente sus últimos resultados sobre
la Enfermedad de Celia en el II Congreso Internacional de Enfermedades Raras y Huérfanas
RE(ACT) 2014
en
Basilea del 5 al 8 de
Marzo (D. Araújo-Vilar, A.
Ruiz-Riquelme, S. Sánchez-Iglesias, J.R. Requena.
Further Molecular Characterization of a Novel
Neurodegenerative Syndrome Associated with a Mutation in the Seipin/BSCL2 gene.
Mol Syndr 2014; 5: 93).
La
Encefalopatía de Celia es un grave trastorno neurodegenerativo asociado a la
mutación c.985C>T en el gen BSCL2-seipina. La enfermedad se manifiesta sólo
en los pacientes homozigotos (la mutación está presente en los dos alelos,
materno y paterno, del gen) o en los heterozigotos compuestos (la mutación está
presente en uno de los alelos del gen, pero presentan otra mutación distinta en
BSCL2 en el otro alelo). Como sería de esperar, los portadores heterozigotos
(aquellos que sólo tienen una copia del gen con la mutación), al ser una
enfermedad recesiva, no manifiestan la enfermedad. Sin embargo, en un estudio
previo (Guillén-Navarro et al. J Med Genet 2013), estos investigadores
demostraron que la causa del daño neuronal se debía a la acción tóxica de una
seipina anómala (Seipina-Celia) en las neuronas mediante un mecanismo de
exacerbación del estrés del retículo endoplasmático y la puesta en marcha de la
denominada “respuesta a las proteínas mal plegadas” que conduce a la muerte
celular. Dicho de otra manera, si por alguna razón (en este caso por una
mutación), una proteína anormal se sintetiza en grandes cantidades, la célula
trata de deshacerse de ella; pero si no puede (por superar la capacidad de los
mecanismos encaminados a ello) entonces la célula decide “suicidarse” (es lo
que se denomina apoptosis o muerte celular programada).
Este mecanismo, en la Encefalopatía de
Celia, sugería que los portadores heterozigotos “debería” tener algún trastorno
neurológico, ya que, a fin de cuentas, también están sintetizando, aunque en
una cantidad mucho menor, la Seipina-Celia. Pero no es así. Todos los
portadores heterozigotos son completamente sanos desde un punto de vista
neurológico. La explicación del porqué están sanos la han encontrado los
científicos de Santiago de Compostela. Por un lado, demostraron “in vitro” que
la seipina natural tiende a formar agregados de si misma con un número estable
de unidades de seipina (entre 8 y 12), mientras que la seipina-Celia también
tiene tendencia a agregarse pero de una forma menos canónica, es decir, los
agregados que forma no siempre están formados por el mismo número de moléculas
de seipina. Mediante estudios de co-transfección seipina natural/seipina-Celia
(es decir, introduciendo en un modelo celular in vitro ambos genes de seipina,
el natural y el mutado) y en diferentes proporciones (1:1, 3:1, 5:1 y 10:1)
comprobaron que cuanto mayor es la cantidad de seipina natural en relación a la
seipina-Celia, ésta es “secuestrada” por la seipina natural, impidiendo que
ejerza sus acciones tóxicas. Estos experimentos sugieren, por tanto, que en los
portadores heterozigotos de la mutación de Celia, el exceso de seipina natural
estaría bloqueando la pequeña cantidad de seipina-Celia que sintetizan.
Así
mismo, este grupo también ha conseguido demostrar que las acumulaciones
protéicas que habían sido objetivadas en el núcleo de las neuronas de Celia
están constituidas por seipina. Este es un hallazgo significativo ya que la
seipina es una proteína citoplasmática no nuclear. Por algún mecanismo aun
desconocido, en la encefalopatía de Celia la seipina se “cuela” en el núcleo.
Tampoco se sabe si la seipina natural lo hace y si lo hace qué función tiene,
como tampoco se puede decir que estos aglomerados intranucleares tienen una función
dañina o, por el contrario, son un mecanismo protector de la integridad de la
célula.
